Sarcina este o stare fiziologică care implică
particularităţi farmacologice de mare însemnătate, evidenţiate la nivelul
embrionului, fătului, mamei sau care pot afecta naşterea. Prima condiţie ca un
medicament să acţioneze direct asupra embrionului şi fătului este traversarea
placentei. Permeabilitatea barierei placentare creşte pe măsura progresiei sarcinii, grosimea
stratului care separă mama de copil scăzând de peste 10 ori la fârşitul
sarcinii, în comparaţie cu perioada de început. Majoritatea medicamentelor
fiind lipofile şi având greutatea moleculară relativ mică (sub 1000) sunt
capabile să traverseze placenta prin difuziune. Concentraţia în sângele matern
şi în ţesuturile fetale se echilibrează obişnuit în aproximativ o oră.
Substanţele bazice cu pH foarte mare şi cele acide cu pH foarte mic (care
disociază mult la pH-ul fiziologic), ca şi moleculele polare de regulă trec
puţin sau nu trec prin placentă. Legarea în proporţie mare de proteinele din
sângele mamei poate fi un alt factor limitant.
Parametrii farmacocinetici ai unităţii materno-fetale sunt puţin cunoscuţi. În timpul sarcinii metabolizarea hepatică a medicamentelor de către mamă este mult redusă. În schimb, unele medicamente suferă transformări în placentă (care are un echipament enzimatic important, mai ales către sfârşitul sarcinii). De asemenea, ficatul fătului este capabil de anumite reacţii metabolice, mai ales oxidări. Sunt certe, deşi încă incomplet studiate, particularităţile la nivelul procesului de distribuţie, ţinând seama de complexitatea sistemului maternofetal şi de continua sa evoluţie.
Organismul mamei asigură, de regulă, toate cele necesare pentru embrion şi făt. Dispozitivele de protecţie sunt atât de bine organizate încât, de multe ori, dezvoltarea intrauterină nu suferă, chiar dacă mama este bolnavă. Substanţele medicamentoase pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacţii adverse, care afectează fătul direct şi evident (de exemplu tahicardie, deprimarea respiraţiei, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naştere) sau, în mod mai subtil, producând defecte care apar mai târziu în timpul vieţii. De aceea administrarea medicamentelor în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepţie. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei – de exemplu anemie marcată, infecţii, epilepsie, diabet, hipertensiune arterială, boli tromboembolice – spre beneficiul acesteia şi, uneori, pentru a evita suferinţa embriofetală. Chiar în aceste cazuri se impune prudenţă, deoarece o parte dintre medicamentele recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină şi la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.
Medicamentele administrate la femeia însărcinată pot acţiona toxic asupra embrionului, fătului sau nou-născutului. Unele au proprietăţi dismorfogene, adică sunt capabile, în anumite condiţii, să provoace defecte morfologice congenitale. Alte medicamente exercită asupra fătului acţiuni toxice asemănătoare celor produse la adult, care dăunează vieţii intrauterine sau se manifestă ca reacţii adverse la nou-născut.
Efectul dismorfogen, respectiv teratogen, caracterizează anumite medicamente, dar nu au putut fi stabilite relaţii între structura chimică şi acest tip de toxicitate. El este condiţionat de doză, de stadiul de dezvoltare al embrionului, de particularităţile genetice ale acestuia, de starea fiziologică sau patologică a mamei.
Ca orice efect toxic, teratogenitatea apare când medicamentul realizează concentraţii mari în ţesuturile ţintă, respectiv embrion. Aceasta este în primul rând, în funcţie de doza administrată la mamă – dozele mari şi administrarea repetată sunt mai periculoase. De aceea, atunci când este necesar un tratament medicamentos se recomandă dozele cele mai mici eficace şi evitarea prelungirii nejustificate a tratamentului.
Faza în care se găseşte procesul de reproducere este un alt factor important pentru dismorfogeneză. Acţiunea asupra gameţilor poate avea drept consecinţă mutaţii (cu o posibilă afectare ulterioară a fenotipului), diminuarea fertilităţii sau sterilitatea. Când oul începe să se segmenteze, dozele toxice omoară blastocitul. Efectele teratogene propriu-zise apar în perioada embrionară, caracterizată prin morfogeneză rapidă, dependentă de mecanisme inductoare complicate, care comandă şi controlează formarea celor mai multe organe. La om, această perioadă se desfăşoară în primele două luni de sarcină. Fragilitatea maximă pentru diferitele organe corespunde unui anumit interval: zilele 15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inimă, 24-36 pentru membre. Fătul este mai puţin sensibil decât embrionul. În timpul lunii a III-a şi mai târziu pot fi generate anomalii în diferenţierea trectului genital; de asemenea, în perioada fetală se pot dezvolta diferite tipuri de encefalopatie.
Reactivitatea la substanţele teratogene diferă considerabil cu specia, probabil în funcţie de anumite particularităţi metabolice. Aceasta explică dificultăţile în interpretarea rezultatelor obţinute experimental şi limitează transpunerea datelor de la animalele de laborator la om. Se apreciază că un medicament nou prezintă risc teratogen la om atunci când, administrat în doze apropiate de cele terapeutice, provoacă constant malformaţii congenitale la animale din mai multe specii. O valoare predictivă mai mare o au malformaţiile produse la rozătoare, a căror reactivitate la agenţii dismorfogeni este apropiată de aceea a omului.
Diferenţe importante de reactivitate există şi între indivizi. Se consideră că ereditatea poligenică este cel mai important factor care condiţionează sensibilitatea embrionară la substanţele potenţial teratogene. Aşa se explică de ce, chiar pentru substanţele cu risc major, malformaţiile nu apar constant.
Dintre factorii fiziologici ce ţin de mamă, vârsta foarte tânără şi, mai ales, anii dinaintea menopauzei favorizează efectele teratogene ale medicamentelor. Stările carenţiale pot avea de asemenea consecinţe dăunătoare. Bolile metabolice, îndeosebi diabetul, stările toxice, hipertensiunea arterială, colagenozele sunt probabil factori de risc suplimentari.
Malformaţiile congenitale, minore şi majore, au o frecvenţă probabilă de 2-5% (statistici internaţionale), proporţie îngrijorătoare în codiţiile scăderii considerabile a mortalităţii infantile, care caracterizează civilizaţia modernă. Există agenţi dismorfogeni multipli – fizice (razele X), biologici (viroze, endotoxine) şi chimici (toxice industriale şi agricole, medicamente).
Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece, în condiţiile folosirii terapeutice, probabilitatea sumării tuturoro factorilor cauzali şi condiţionanţi pentru dismorfogeneză este mică. Stabilirea etiologiei malformaţiilor la om, prin studii epidemiologice retrospective şi prospective, prezintă dificultăţi considerabile, iar valoarea predictivă a cercetărilor experimentale este relativ mică.
În funcţie de rezultatele obţinute în studiile experimentale şi clinice situaţia diferitelor medicamente relativ la riscul embriotoxic/dismorfogen se poate încadra în următoarele categorii:
- risc embriotoxic/dismorfogen evidenţiat la om
- risc embriotoxic/dismorfogen dovedit la animale de laborator; lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om
- studii experimentale nu au evidenţiat efecte embriotoxic/teratogene, lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om;
- risc embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator, dar folosirea largă la om nu a arătat un asemenea risc;
- atât studii experimentale cât şi folosirea largă la om nu au evidenţiat efecte embriotoxice/teratogene.
În studiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certe pentru o parte dintre citotoxicele anticanceroase – aminopterină, metotrexat, mercaptopurină, fluorouracil, citarabină, ciclofosfamidă, busulfan, clorembucil. Au fost semnalate malformaţii diverse îndeosebi craniofaciale şi osoase. În cazul aminopterinei, de exemplu, riscul de avort creşte cu 70%, iar 40% dintre copii care supreviaţuiesc prezintă malformaţii. Pentru alte citotoxice anticanceroase riscul nu a fost stabilit cu certitudine,dar este posibil. În orice caz se consideră că sarcina şi tratamentul cu asemenea medicamente sunt incompatibile. Câteva medicamente antiepileptice prezintă risc dismorfogen cert – fenitoină, trimetadionă, acid valporic. În cazul fenitoinei a fost descris un „sindrom fetal” caracteristic, care cuprinde malformaţii craniofaciale, hipoplazia unghiilor şi degetelor, anomalii cardiace şi întârziere mintală. Se apreciează însă că medicaţia antiepileptică trebuie folosită şi în timpul sarcinii (dar în dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia în sine, mai ales cazurile grave, prezintă un risc dismorfogen considerabil. Sărurile de litiu pot provoca malformaţii cardiace şi, posibil, alte malformaţii. Utilizarea antigoagulantelor orale în timpul sarcinii este proscrisă, deoarece a fost corelată semnificativ cu malformaţii ale SNC, malformaţii craniofaciale şi o frecvenţă sporită a morţii fetale şi prematurităţii. Multe preparate hormonale sexuale sunt riscante pentru sarcină. Estrogenii pot provoca feminizarea fătului masculin, malformaţii ale tractului genitourinar la bărbaţi, malformaţii uterine; dietilstilbestrolul (posibil şi alţi estrogeni) , administrat în timpul sarcinii, poate fi cauză de adenoză şi adenocarcinomatoză vaginală la fetiţe. Steroizii androgeni şi anabolizanţi, ca şi progestative cu proprietăţi androgenice, pot produce masculinizarea fătului feminin când se administrează în ultimele 2 trimestre ale sarcinii; pentru contraceptivele hormonale orale sexualitatea nou-născutului poate fi nedefinită. Alte medicamente cu risc dismorfogen cert sunt izotretinoina şi etretinatul (îndeosebi periculoase în această privinţă), penicilamina, disulfiramul. Se consideră a avea risc dismorfogen incert amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A şi D, clorochina şi hidroxiclorochina (în doze mari)
Sursa: www.sfaturimedicale.ro
Parametrii farmacocinetici ai unităţii materno-fetale sunt puţin cunoscuţi. În timpul sarcinii metabolizarea hepatică a medicamentelor de către mamă este mult redusă. În schimb, unele medicamente suferă transformări în placentă (care are un echipament enzimatic important, mai ales către sfârşitul sarcinii). De asemenea, ficatul fătului este capabil de anumite reacţii metabolice, mai ales oxidări. Sunt certe, deşi încă incomplet studiate, particularităţile la nivelul procesului de distribuţie, ţinând seama de complexitatea sistemului maternofetal şi de continua sa evoluţie.
Organismul mamei asigură, de regulă, toate cele necesare pentru embrion şi făt. Dispozitivele de protecţie sunt atât de bine organizate încât, de multe ori, dezvoltarea intrauterină nu suferă, chiar dacă mama este bolnavă. Substanţele medicamentoase pot interfera cu dezvoltarea intrauterină, determinând reacţii adverse, care afectează fătul direct şi evident (de exemplu tahicardie, deprimarea respiraţiei, moarte fetală, defecte de dezvoltare vizibile la naştere) sau, în mod mai subtil, producând defecte care apar mai târziu în timpul vieţii. De aceea administrarea medicamentelor în timpul sarcinii trebuie să reprezinte o atitudine de excepţie. Prescrierea este justificată de necesitatea de a trata anumite stări patologice ale mamei – de exemplu anemie marcată, infecţii, epilepsie, diabet, hipertensiune arterială, boli tromboembolice – spre beneficiul acesteia şi, uneori, pentru a evita suferinţa embriofetală. Chiar în aceste cazuri se impune prudenţă, deoarece o parte dintre medicamentele recomandate reprezintă factori de risc pentru dezvoltarea intrauterină şi la nou-născut sau favorizează accidente obstetricale.
Medicamentele administrate la femeia însărcinată pot acţiona toxic asupra embrionului, fătului sau nou-născutului. Unele au proprietăţi dismorfogene, adică sunt capabile, în anumite condiţii, să provoace defecte morfologice congenitale. Alte medicamente exercită asupra fătului acţiuni toxice asemănătoare celor produse la adult, care dăunează vieţii intrauterine sau se manifestă ca reacţii adverse la nou-născut.
Efectul dismorfogen, respectiv teratogen, caracterizează anumite medicamente, dar nu au putut fi stabilite relaţii între structura chimică şi acest tip de toxicitate. El este condiţionat de doză, de stadiul de dezvoltare al embrionului, de particularităţile genetice ale acestuia, de starea fiziologică sau patologică a mamei.
Ca orice efect toxic, teratogenitatea apare când medicamentul realizează concentraţii mari în ţesuturile ţintă, respectiv embrion. Aceasta este în primul rând, în funcţie de doza administrată la mamă – dozele mari şi administrarea repetată sunt mai periculoase. De aceea, atunci când este necesar un tratament medicamentos se recomandă dozele cele mai mici eficace şi evitarea prelungirii nejustificate a tratamentului.
Faza în care se găseşte procesul de reproducere este un alt factor important pentru dismorfogeneză. Acţiunea asupra gameţilor poate avea drept consecinţă mutaţii (cu o posibilă afectare ulterioară a fenotipului), diminuarea fertilităţii sau sterilitatea. Când oul începe să se segmenteze, dozele toxice omoară blastocitul. Efectele teratogene propriu-zise apar în perioada embrionară, caracterizată prin morfogeneză rapidă, dependentă de mecanisme inductoare complicate, care comandă şi controlează formarea celor mai multe organe. La om, această perioadă se desfăşoară în primele două luni de sarcină. Fragilitatea maximă pentru diferitele organe corespunde unui anumit interval: zilele 15-25 pentru creier, 24-40 pentru ochi, 20-40 pentru inimă, 24-36 pentru membre. Fătul este mai puţin sensibil decât embrionul. În timpul lunii a III-a şi mai târziu pot fi generate anomalii în diferenţierea trectului genital; de asemenea, în perioada fetală se pot dezvolta diferite tipuri de encefalopatie.
Reactivitatea la substanţele teratogene diferă considerabil cu specia, probabil în funcţie de anumite particularităţi metabolice. Aceasta explică dificultăţile în interpretarea rezultatelor obţinute experimental şi limitează transpunerea datelor de la animalele de laborator la om. Se apreciază că un medicament nou prezintă risc teratogen la om atunci când, administrat în doze apropiate de cele terapeutice, provoacă constant malformaţii congenitale la animale din mai multe specii. O valoare predictivă mai mare o au malformaţiile produse la rozătoare, a căror reactivitate la agenţii dismorfogeni este apropiată de aceea a omului.
Diferenţe importante de reactivitate există şi între indivizi. Se consideră că ereditatea poligenică este cel mai important factor care condiţionează sensibilitatea embrionară la substanţele potenţial teratogene. Aşa se explică de ce, chiar pentru substanţele cu risc major, malformaţiile nu apar constant.
Dintre factorii fiziologici ce ţin de mamă, vârsta foarte tânără şi, mai ales, anii dinaintea menopauzei favorizează efectele teratogene ale medicamentelor. Stările carenţiale pot avea de asemenea consecinţe dăunătoare. Bolile metabolice, îndeosebi diabetul, stările toxice, hipertensiunea arterială, colagenozele sunt probabil factori de risc suplimentari.
Malformaţiile congenitale, minore şi majore, au o frecvenţă probabilă de 2-5% (statistici internaţionale), proporţie îngrijorătoare în codiţiile scăderii considerabile a mortalităţii infantile, care caracterizează civilizaţia modernă. Există agenţi dismorfogeni multipli – fizice (razele X), biologici (viroze, endotoxine) şi chimici (toxice industriale şi agricole, medicamente).
Riscul dismorfogen al medicamentelor este probabil mic deoarece, în condiţiile folosirii terapeutice, probabilitatea sumării tuturoro factorilor cauzali şi condiţionanţi pentru dismorfogeneză este mică. Stabilirea etiologiei malformaţiilor la om, prin studii epidemiologice retrospective şi prospective, prezintă dificultăţi considerabile, iar valoarea predictivă a cercetărilor experimentale este relativ mică.
În funcţie de rezultatele obţinute în studiile experimentale şi clinice situaţia diferitelor medicamente relativ la riscul embriotoxic/dismorfogen se poate încadra în următoarele categorii:
- risc embriotoxic/dismorfogen evidenţiat la om
- risc embriotoxic/dismorfogen dovedit la animale de laborator; lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om
- studii experimentale nu au evidenţiat efecte embriotoxic/teratogene, lipsesc studii largi privind folosirea medicamentului la om;
- risc embriotoxic/teratogen dovedit la animale de laborator, dar folosirea largă la om nu a arătat un asemenea risc;
- atât studii experimentale cât şi folosirea largă la om nu au evidenţiat efecte embriotoxice/teratogene.
În studiul actual au fost stabilite riscuri embriotoxice/teratogene certe pentru o parte dintre citotoxicele anticanceroase – aminopterină, metotrexat, mercaptopurină, fluorouracil, citarabină, ciclofosfamidă, busulfan, clorembucil. Au fost semnalate malformaţii diverse îndeosebi craniofaciale şi osoase. În cazul aminopterinei, de exemplu, riscul de avort creşte cu 70%, iar 40% dintre copii care supreviaţuiesc prezintă malformaţii. Pentru alte citotoxice anticanceroase riscul nu a fost stabilit cu certitudine,dar este posibil. În orice caz se consideră că sarcina şi tratamentul cu asemenea medicamente sunt incompatibile. Câteva medicamente antiepileptice prezintă risc dismorfogen cert – fenitoină, trimetadionă, acid valporic. În cazul fenitoinei a fost descris un „sindrom fetal” caracteristic, care cuprinde malformaţii craniofaciale, hipoplazia unghiilor şi degetelor, anomalii cardiace şi întârziere mintală. Se apreciează însă că medicaţia antiepileptică trebuie folosită şi în timpul sarcinii (dar în dozele active cele mai mici), deoarece epilepsia în sine, mai ales cazurile grave, prezintă un risc dismorfogen considerabil. Sărurile de litiu pot provoca malformaţii cardiace şi, posibil, alte malformaţii. Utilizarea antigoagulantelor orale în timpul sarcinii este proscrisă, deoarece a fost corelată semnificativ cu malformaţii ale SNC, malformaţii craniofaciale şi o frecvenţă sporită a morţii fetale şi prematurităţii. Multe preparate hormonale sexuale sunt riscante pentru sarcină. Estrogenii pot provoca feminizarea fătului masculin, malformaţii ale tractului genitourinar la bărbaţi, malformaţii uterine; dietilstilbestrolul (posibil şi alţi estrogeni) , administrat în timpul sarcinii, poate fi cauză de adenoză şi adenocarcinomatoză vaginală la fetiţe. Steroizii androgeni şi anabolizanţi, ca şi progestative cu proprietăţi androgenice, pot produce masculinizarea fătului feminin când se administrează în ultimele 2 trimestre ale sarcinii; pentru contraceptivele hormonale orale sexualitatea nou-născutului poate fi nedefinită. Alte medicamente cu risc dismorfogen cert sunt izotretinoina şi etretinatul (îndeosebi periculoase în această privinţă), penicilamina, disulfiramul. Se consideră a avea risc dismorfogen incert amfetaminele, antidepresivele triciclice, glucocorticoizii, vitaminele A şi D, clorochina şi hidroxiclorochina (în doze mari)
Sursa: www.sfaturimedicale.ro
