Inactivarea anti- oncogenei p53, de obicei
printr-o mutaţie, reprezintă o cale a iniţierii procesului neoplazic. Acum
rezultatele de la două studii susţin că restabilirea funcţiei normale a genei
p53 poate să aibă efect curativ. Conform datelor apărute astăzi în ediţia
on-line al revistei Nature,
restabilirea unei activităţi normale a acestei antioncogene, chiar dacă pentru o
perioadă scurtă, cauzează apariţia regresiei tumorale. În funcţie de tipul
tumorii, p53 reactivat poate induce apoptoza, sau poate să cauzeze reducerea
proliferării, respectiv o îmbătrânire a celulelor.
Dr. Scott W. Lowe de la Cold Spring Harbor Laboratory din New York şi colegii săi notează în articolul lor că în mod normal p53 restricţionează proliferarea ca şi răspuns la leziunile ADN-ului sau la dereglarea oncogenelor mitogene. Când apare o mutaţie a genei p53, atât proliferarea celulară, cât şi durata de viaţă a celulelor este mai crescută. Lipsa activităţii p53 promovează instabilitatea genomică şi rezistenţa la unele forme ale chimioterapiei.
Pentru a investiga efectul restabilirii funcţiei p53, echipa doctorului Lowe a generat hepatoblaşti conţinând p53 inactiv, dar care poate fi reactivat cu ajutorul expunerii la doxiciclină. Când au implantat hepatoblaştii oncogeni, fără activitate p53, în ficatul şoarecilor de laborator, animalele au dezvoltat hepatocarcinom invaziv.
Când tumora a ajuns într-un stadiu avansat, cercetătorii au restabilit expresia genei p53 prin administrare de doxicilină, ceea ce a avut un efect impresionant: tumorile au involuat repede şi au devenit aproape nedetectabili în numai 12 zile. Chiar şi 4 zile de administrare de doxiciclină a fost suficientă pentru inducerea involuţiei tumorale ireversibile în cazul tumorilor subcutanate, relatează echipa doctorului Lowe. În mod surprinzător, ei au observat că activarea genei p53 nu a indus apoptoza celulelor maligne în cazul tumorii hepatice, în schimb a cauzat încetinirea proliferării asociata şi apariţia semnelor de dieferenţiere celulară.
Dr. Tyler Jacks şi colegii săi de la Massachusetts Institute of Technology din Cambridge au studiat aceeaşi problemă cu ajutorul şoarecilor în a căror genom a fost prezent o alelă knockout al genei p53, cu posibilitate de reactivare.
După restabilirea expresiei endogene a p53 a apărut apoptoza limfoamelor care s-au format la aceste animale. Pe de altă parte, în cazul sarcoamelor s-a obţinut un răspuns de blocaj al ciclului celular plus îmbătrânire celulară.
Cercetătorii din echipa doctorului Jacks sugerează că strategiile farmacologice de restabilire a funcţiei p53 ar putea elimina tumorile umane susţinute de inactivitatea antioncogenei.
Alte posibilităţi ai reactivării genei p53 ar fi reprezentate de folosirarea unor molecule mici pentru a „repara” mutaţiile punctiforme ale p53 şi astfel s-ar crea o formă competentă pentru transcripţie, sau terapia genetică prin introducerea unei copii „sălbatice” a genei p53 în celulele tumorale.
Nature 2007;445.
Dr. Scott W. Lowe de la Cold Spring Harbor Laboratory din New York şi colegii săi notează în articolul lor că în mod normal p53 restricţionează proliferarea ca şi răspuns la leziunile ADN-ului sau la dereglarea oncogenelor mitogene. Când apare o mutaţie a genei p53, atât proliferarea celulară, cât şi durata de viaţă a celulelor este mai crescută. Lipsa activităţii p53 promovează instabilitatea genomică şi rezistenţa la unele forme ale chimioterapiei.
Pentru a investiga efectul restabilirii funcţiei p53, echipa doctorului Lowe a generat hepatoblaşti conţinând p53 inactiv, dar care poate fi reactivat cu ajutorul expunerii la doxiciclină. Când au implantat hepatoblaştii oncogeni, fără activitate p53, în ficatul şoarecilor de laborator, animalele au dezvoltat hepatocarcinom invaziv.
Când tumora a ajuns într-un stadiu avansat, cercetătorii au restabilit expresia genei p53 prin administrare de doxicilină, ceea ce a avut un efect impresionant: tumorile au involuat repede şi au devenit aproape nedetectabili în numai 12 zile. Chiar şi 4 zile de administrare de doxiciclină a fost suficientă pentru inducerea involuţiei tumorale ireversibile în cazul tumorilor subcutanate, relatează echipa doctorului Lowe. În mod surprinzător, ei au observat că activarea genei p53 nu a indus apoptoza celulelor maligne în cazul tumorii hepatice, în schimb a cauzat încetinirea proliferării asociata şi apariţia semnelor de dieferenţiere celulară.
Dr. Tyler Jacks şi colegii săi de la Massachusetts Institute of Technology din Cambridge au studiat aceeaşi problemă cu ajutorul şoarecilor în a căror genom a fost prezent o alelă knockout al genei p53, cu posibilitate de reactivare.
După restabilirea expresiei endogene a p53 a apărut apoptoza limfoamelor care s-au format la aceste animale. Pe de altă parte, în cazul sarcoamelor s-a obţinut un răspuns de blocaj al ciclului celular plus îmbătrânire celulară.
Cercetătorii din echipa doctorului Jacks sugerează că strategiile farmacologice de restabilire a funcţiei p53 ar putea elimina tumorile umane susţinute de inactivitatea antioncogenei.
Alte posibilităţi ai reactivării genei p53 ar fi reprezentate de folosirarea unor molecule mici pentru a „repara” mutaţiile punctiforme ale p53 şi astfel s-ar crea o formă competentă pentru transcripţie, sau terapia genetică prin introducerea unei copii „sălbatice” a genei p53 în celulele tumorale.
Nature 2007;445.
